Puberdade precoce central: ativação prematura do eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal

Período de transição entre a infância e a idade adulta, com típicas mudanças somáticas, comportamentais e psicológicas, a puberdade se caracteriza sobretudo pela aquisição da maturidade sexual e da função reprodutiva. Do ponto de vista neuroendócrino, é definida como a completa ativação do eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal (HHG).

De acordo com o estadiamento puberal de Marshall e Tanner, o primeiro sinal do início da puberdade em crianças do sexo feminino é o desenvolvimento das mamas, ou telarca, seguido pelo aceleramento do crescimento linear e da menarca. Já nas do sexo masculino, o aumento dos testículos configura a primeira manifestação puberal, que precede o crescimento linear e do pênis.

Para completar, a adrenarca, que se traduz clinicamente pelo aparecimento dos pelos axilares e pubianos, odor axilar e maior oleosidade da pele, costuma acompanhar essa fase.

Puberdade precoce: o que é e por que investigar?

A puberdade é considerada precoce, requerendo avaliação, quando o início do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários ocorre antes dos 8 anos, nas meninas, e dos 9 anos, nos meninos. Quando não tratada, a puberdade precoce pode ter, como consequência clínica significativa, a baixa estatura na idade adulta, além de incompatibilidade física e psicológica entre a criança e seus pares e o risco de gestação, entre outros desfechos. Diante da suspeita desse quadro, é imprescindível proceder a uma investigação cuidadosa de sua etiologia, uma vez que, ainda que a maior parte dos casos seja idiopática, cerca de 10% estão associados com doenças do sistema nervoso central (SNC). Na prática, quanto mais cedo ocorrerem as manifestações clínicas da puberdade precoce ou mais rápida for a evolução, maior a chance de existirem alterações orgânicas associadas.

Nesse contexto, convém lembrar que a puberdade precoce é classificada, de acordo
com o processo patológico subjacente, em central (PPC) ou periférica (PPP).

A puberdade precoce central em detalhes

A PPC responde por cerca de 80% dos casos de puberdade precoce. Em 76% a 90% das meninas e em 25% a 60% dos meninos afetados, a PPC não tem uma etiologia definida e é considerada idiopática. Os demais casos decorrem de condições monogênicas, de formas sindrômicas de PPC e de lesões no SNC.

Nesse cenário, a investigação das crianças com PPC deve se iniciar com uma história clínica detalhada, com atenção à presença de outros sinais e sintomas e de comorbidades associadas, ao uso de medicamentos, sobretudo exposição a esteroides sexuais, e aos marcos puberais dos familiares.

Um exame físico minucioso também é fundamental e, além da avaliação e do seguimento do estadiamento puberal, deve incluir a curva de crescimento linear, a adiposidade corporal e a presença de dismorfismos, ainda que sutis, de alterações neurológicas ou visuais e de estigmas cutâneos, entre outras características que eventualmente possam se associar a síndromes.

Causas associadas à puberdade precoce central

Variantes benignas ou não progressivas

Existem também variações do desenvolvimento puberal normal que não são patológicas: a telarca precoce isolada, a pubarca precoce isolada e a menarca precoce isolada.

• Telarca precoce isolada: ocorre o crescimento das mamas uni ou bilateral, nas meninas, sem o aparecimento de outros sinais puberais. Geralmente benigna, pode regredir espontaneamente ou se manter até a puberdade.
• Pubarca precoce isolada: pode afetar ambos os sexos, com o surgimento de pelos pubianos e/ou axilares, porém sem outras manifestações.
• Menarca precoce isolada: marcada por sangramento vaginal antes dos 8 anos de idade, não acompanhada por qualquer outro caractere sexual secundário.

Esses quadros costumam ter boa evolução e não comprometer a estatura final, contudo exigem acompanhamento contínuo em relação à sua progressão.

Avaliação laboratorial

As dosagens séricas das gonadotrofinas – LH e FSH –, além do estradiol, nas meninas, e da testosterona, nos meninos, ajudam a confirmar o quadro de PPC diante da suspeita clínica e a diferenciá-la da PPP.

O LH é o marcador mais sensível, uma vez que permanece indetectável até os primeiros estágios puberais. Com os métodos atuais ultrassensíveis, a exemplo do ensaio eletroquimioluminométrico (ECLIA), níveis acima de 0,3 UI/L são considerados indicativos de eixo puberal ativado e, portanto, condizentes com o início da puberdade.

Contudo, vale ponderar que, inicialmente, o LH aumenta durante o período noturno e, portanto, a presença de valores indetectáveis não exclui completamente a hipótese de PPC. Dessa forma, diante de valores de LH pré-púberes em contexto clínico apropriado, uma segunda dosagem basal e/ou o teste do GnRH devem ser feitos.

Os níveis de FSH, por sua vez, mostram considerável sobreposição entre os períodos pré puberal e puberal e, por isso, precisam ser interpretados à luz da clínica e em conjunto com os demais testes.

A testosterona, preferencialmente dosada por cromatografia líquida (HPLC) acoplada à espectrometria de massas em tandem (MS/MS), configura um excelente marcador de precocidade sexual em meninos, tanto na PPC quanto na PPP. Nas meninas, estradiol indetectável não afasta o diagnóstico e tende a aumentar progressivamente durante os estágios puberais.

Convém assinalar que os níveis de inibina B também aumentam no início da puberdade em ambos os sexos e ao longo dos estágios de Tanner, motivo pelo qual sua dosagem representa um bom marcador para seguimento, quando disponível.

O que é o teste de estímulo com GnRH?

Mediante um valor de LH basal pré-púbere, ou seja, menor que 0,3 UI/L, com quadro clínico de puberdade precoce, deve-se realizar teste do GnRH ou, na impossibilidade deste, o teste com agonista de GnRH depot.

O teste do GnRH consiste na infusão endovenosa de 100 mcg de LHRH em bolus e na dosagem de LH e FSH nos tempos basal, 15, 30 e 60 minutos. Um valor de LH superior a 4,1 UI/L, nas meninas, ou superior a 3,3 UI/L, nos meninos, dosado pelo método ECLIA, indica eixo puberal ativado.

Já no teste com agonista de GnRH depot, são administrados 3,75 mg de acetato de leuprorrelina por via intramuscular e feitas dosagens de LH nos tempos basal e após
120 minutos da aplicação. Um valor de LH, pós-estímulo, superior a 8 UI/L aponta eixo puberal ativo no sexo feminino.

O Setor de Provas Funcionais do Fleury oferece o teste com agonista de GnRH depot. O exame é realizado por equipe de enfermagem capacitada, sob supervisão de um médico endocrinologista.

Exames de imagem para a investigação da puberdade precoce

A utilidade dos testes genéticos

Alterações genéticas específicas têm sido associadas à PPC, embora, dentro do conhecimento atual, respondam por uma pequena porcentagem dos casos. Dessa forma, a investigação, quando disponível, pode ser realizada nos casos idiopáticos com história familiar relevante.

A tabela abaixo expõe as características dos principais genes envolvidos nos casos monogênicos não sindrômicos. O painel genético para puberdade precoce oferecido pelo Fleury inclui a análise desses genes.

Principais genes envolvidos na PPC de etiologia monogênica não sindrômica

Ficha técnica

Tratamento da PPC pode ser feito no Fleury Kids

O tratamento da PPC tem de levar em conta, inicialmente, a etiologia da condição. Quando a condição é causada por uma lesão identificável no SNC, a abordagem deve ser, sempre que possível, direcionada à doença de base.

Já os casos idiopáticos e alguns quadros neurogênicos e de etiologia genética permitem tratamento com a administração periódica de agonista do GnRH. A decisão terapêutica, nessas situações, precisa ser individualizada e levar em conta a idade da criança, o nível de maturação sexual, a progressão do quadro, a velocidade linear de crescimento, a estimativa da altura final e o avanço da idade óssea.

Nesses casos, o objetivo do tratamento é cessar, regredir ou, pelo menos, lentificar o avanço dos caracteres sexuais e, com isso, permitir a adequação do paciente ao seu círculo de convivência. Ademais, possibilita estabilizar a progressão da maturação da placa de crescimento, tentando manter a criança no alvo genético de estatura.

Os agonistas do GnRH provocam uma estimulação contínua dos gonadotrofos da hipófise, o que difere do estímulo fisiológico pulsátil do GnRH hipotalâmico. O resultado é uma dessensibilização das células gonadotróficas, com a consequente supressão da produção das gonadotrofinas e a diminuição dos esteroides sexuais.

Vale reforçar que a inibição do eixo HHG ocasionada pelo tratamento é reversível após a interrupção do tratamento, quando o paciente retorna ao desenvolvimento puberal normal.

Entre os principais agonistas do GnRH usados para essa finalidade estão o acetato de leuprorrelina e a triptorrelina. A posologia – dose e intervalo entre as aplicações – é definida caso a caso.

O Centro de Infusões Fleury, em conjunto com o Fleury Kids, realiza a administração de agonistas do GnRH conforme prescrição do médico-assistente, sempre sob a supervisão de um pediatra e com equipe de enfermagem especializada.

Consultoria Médica

Endocrinologia

Dr. José Viana Lima Junior
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Dra. Maria Izabel Chiamolera
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Dr. Pedro Saddi
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Dra. Rosa Paula Mello Biscolla
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Pediatria

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Dra. Patrícia Debora C. Tosta Hernandez
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Idade óssea

Dr. Shri Krishna Jayanthi
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Radiologia Pediátrica

Dra. Lisa Suzuki
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Neurorradiologia

Dr. Carlos Jorge da Silva
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